ARA-290 (cibinetide): wat het is en wat het onderzoek tot nu toe laat zien

Disclaimer: Dit artikel is alleen bedoeld als informatie over wetenschappelijk onderzoek. Het is geen medisch advies. ARA-290 (cibinetide) is nergens goedgekeurd als geneesmiddel en is niet goedgekeurd voor gebruik bij mensen buiten klinische studies. Heb je klachten of vragen over je gezondheid? Neem dan contact op met je huisarts of specialist.

Inleiding

ARA-290 is een klein peptide. Een peptide is een kort kettinkje van aminozuren. Aminozuren zijn de bouwstenen van eiwitten. Je kunt een peptide zien als een kort stukje van een groot eiwit.

ARA-290 heeft ook een officiële stofnaam: cibinetide. In oudere artikelen zie je soms nog een andere naam: pHBSP. Dat staat voor pyroglutamate helix B surface peptide. Het gaat om dezelfde stof (Bohr e.a., 2013; Robertson e.a., 2013).

Onderzoekers zijn in ARA-290 geïnteresseerd omdat het lijkt op een klein stukje van het hormoon EPO. Het idee was: kun je de beschermende kant van EPO gebruiken, zonder de nadelen van EPO? In dit artikel lees je wat er bekend is. We kijken naar de opbouw, de werking, de studies bij mensen en dieren, de veiligheid en de beperkingen. Ook leggen we uit wat de juridische status is in Nederland en de EU.

Belangrijk vooraf: de meeste studies zijn klein en kort. Veel onderzoek is gedaan of betaald door het bedrijf dat de stof ontwikkelt. Dat zeggen we er steeds bij, omdat het helpt om de resultaten goed te wegen.

Wat is ARA-290?

Een stukje van EPO

EPO (erytropoëtine) is een hormoon dat je lichaam zelf maakt, vooral in de nieren. Het bekendste werk van EPO is het aanmaken van rode bloedcellen. Dat heet erytropoëse. EPO wordt als medicijn gebruikt, bijvoorbeeld bij bloedarmoede door nierziekte.

Onderzoekers zagen al jaren geleden dat EPO nog iets anders doet. Op plekken waar weefsel beschadigd is, lijkt EPO dat weefsel te beschermen. Denk aan zenuwen, hart of nieren bij een tekort aan zuurstof. Dat bleek vooral uit proefdieronderzoek en laboratoriumproeven (Brines e.a., 2004).

Het EPO-eiwit heeft een vorm met vier “helixen”. Een helix is een stukje eiwit dat als een spiraal is opgerold. Eén van die spiralen heet helix B. In 2008 lieten onderzoekers zien dat juist de buitenkant van helix B belangrijk lijkt voor de beschermende werking. Ze maakten daarna een kort peptide van 11 aminozuren, gebaseerd op die buitenkant van helix B. Dat peptide is ARA-290 (Brines e.a., 2008).

De opbouw

Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) noemt de volledige volgorde van de aminozuren. In afkortingen is dat: pGlu-Glu-Gln-Leu-Glu-Arg-Ala-Leu-Asn-Ser-Ser (EMA, EU/3/13/1191). Het eerste aminozuur is een pyroglutamaat (pGlu). Daar komt de “p” in de naam pHBSP vandaan.

Geen extra rode bloedcellen

Het belangrijkste verschil met EPO: in de studie uit 2008 maakte het peptide in proeven geen extra rode bloedcellen aan, niet in het lab en niet in proefdieren (Brines e.a., 2008). Dat noemen onderzoekers “niet-erytropoëtisch”.

Hoe werkt ARA-290 volgens het onderzoek?

Twee soorten “sloten” voor EPO

Hormonen werken via receptoren. Een receptor is een soort slot op een cel. Het hormoon is de sleutel. Past de sleutel, dan krijgt de cel een signaal.

Volgens het onderzoek heeft EPO twee verschillende sloten:

• Het klassieke slot. Dit bestaat uit twee EPO-receptoren naast elkaar. Via dit slot zorgt EPO voor de aanmaak van rode bloedcellen.
• Het “herstelslot”. Dit bestaat uit een EPO-receptor samen met een ander eiwit, de bèta-common receptor. Die heet ook CD131. Onderzoekers noemen deze combinatie de innate repair receptor (IRR). In gewone woorden: de “eigen herstelreceptor” van het lichaam.

Het onderzoek uit 2004 liet zien dat de beschermende werking van EPO in proefdieren verdween als dieren geen CD131 hadden (Brines e.a., 2004). Dat wees erop dat dit tweede slot nodig is voor de bescherming.

ARA-290 past alleen op het herstelslot

ARA-290 is ontworpen om alleen op het herstelslot te werken, en niet op het klassieke slot. Daarom maakt het geen extra rode bloedcellen aan (Brines e.a., 2008; Dahan e.a., 2016).

Volgens een overzichtsartikel uit 2016 zet de herstelreceptor twee soorten processen aan: het remmen van ontsteking en het ondersteunen van weefselherstel. Ook beschrijft het artikel dat deze receptor in proefdieren na een zenuwbeschadiging meer aanwezig is in het ruggenmerg (Dahan e.a., 2016). Let op: dit artikel is geschreven door onderzoekers die samenwerken met de ontwikkelaar, en een deel van de auteurs werkt bij dat bedrijf.

Een voorbeeld uit dierproeven

Een duidelijk voorbeeld komt uit muizen met een zenuwbeschadiging. Bij gewone muizen verminderde ARA-290 de overgevoeligheid voor aanraking (allodynie: pijn bij iets wat normaal geen pijn doet). Bij muizen zonder CD131 gebeurde dat niet (Swartjes e.a., 2013). Dat ondersteunt het idee dat ARA-290 via de herstelreceptor werkt. Het is wel onderzoek in muizen. Je kunt dit niet zomaar vertalen naar mensen.

Korte tijd in het bloed

ARA-290 blijft maar kort in het bloed. In een studie wordt een halfwaardetijd van ongeveer 20 minuten genoemd (Brines e.a., 2015). De halfwaardetijd is de tijd waarin de helft van de stof uit het bloed verdwenen is. In de sarcoïdose-studie uit 2013 bleef de verbetering op een klachtenvragenlijst grotendeels bestaan tot 12 weken na de laatste toediening (Dahan e.a., 2013). Hoe dat precies komt, is niet bekend.

Geschiedenis en ontwikkeling

Het onderzoek naar ARA-290 is nauw verbonden aan twee onderzoekers: Michael Brines en Anthony Cerami. Zij werkten eerst bij Warren Pharmaceuticals. Daar ontstond het werk over de herstelreceptor (2004) en de helix B-peptiden (2008) (Brines e.a., 2004; Brines e.a., 2008).

Later ging de ontwikkeling verder bij Araim Pharmaceuticals in de Verenigde Staten. In latere publicaties staan Brines en Cerami vermeld als bestuurders (officers) van Araim met aandelen in het bedrijf (Lois e.a., 2020; Bohr e.a., 2013).

Veel studies bij mensen zijn gedaan in Nederland, bij het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), samen met Araim. Onderzoeker Albert Dahan (afdeling Anesthesiologie) staat op veel van die publicaties.

Belangrijke stappen in de tijd:

• 2011: de Amerikaanse FDA geeft ARA-290 de status van weesgeneesmiddel voor neuropathische pijn bij sarcoïdose (FDA OOPD).
• 2013: de Europese Commissie geeft een weesgeneesmiddel-aanwijzing voor de behandeling van sarcoïdose (EMA).
• 2016: Araim meldt een tweede Amerikaanse weesgeneesmiddel-status, nu voor sarcoïdose in het algemeen (persbericht Araim, 2016). Dit is een bedrijfsbericht, geen onafhankelijke bron.

Een weesgeneesmiddel-status (orphan designation) is een regeling voor middelen tegen zeldzame ziekten. Het geeft het bedrijf voordelen tijdens de ontwikkeling. Het is geen goedkeuring. EMA schrijft dat zelf ook letterlijk: een orphan designation is geen handelsvergunning (EMA).

Onderzoek bij mensen: per onderzoeksgebied

Eerst: wat is dunnevezelneuropathie?

Je zenuwen bestaan uit dikke en dunne zenuwvezels. De dunne vezels geven onder andere pijn en temperatuur door. Ze regelen ook dingen die je niet bewust stuurt, zoals zweten en hartslag. Raken deze dunne vezels beschadigd, dan heet dat dunnevezelneuropathie (small fiber neuropathy, SFN). Mensen kunnen dan bijvoorbeeld branderige pijn, tintelingen of problemen met zweten krijgen.

Sarcoïdose is een ontstekingsziekte die verschillende organen kan raken, vaak de longen. Bij een deel van de mensen met sarcoïdose komt dunnevezelneuropathie voor (Dahan e.a., 2013).

Sarcoïdose: de eerste pilotstudie (2012)

• Opzet: gerandomiseerd, dubbelblind, met placebo. Gerandomiseerd betekent dat toeval bepaalt wie welk middel krijgt. Dubbelblind betekent dat deelnemers en onderzoekers niet weten wie wat krijgt. Een placebo is een nepmiddel zonder werkzame stof.
• Deelnemers: 22 mensen met sarcoïdose en klachten van dunnevezelneuropathie (12 kregen ARA-290, 10 placebo). Behandelduur 4 weken, via een infuus.
• Uitkomst: de ARA-290-groep ging na 4 weken meer vooruit op een vragenlijst over dunnevezelklachten (de SFNSL) dan de placebogroep. Op de pijnscore en een vermoeidheidsscore gingen beide groepen ongeveer even veel vooruit. Er werd geen verschil gezien op depressieve klachten. Er kwamen geen veiligheidsproblemen naar voren.
• Bron: Heij e.a., 2012

Sarcoïdose: tweede studie met hoornvliesmetingen (2013)

• Opzet: dubbelblind, met placebo. Behandelduur 28 dagen, met een onderhuidse injectie.
• Deelnemers: 38 mensen (21 ARA-290, 17 placebo).
• Uitkomst: de ARA-290-groep rapporteerde minder neuropathische klachten. Er werd ook een toename gezien van kleine zenuwvezels in het hoornvlies (de doorzichtige voorkant van het oog). Daarnaast zagen de onderzoekers veranderingen in temperatuurgevoel van de huid en een betere score op een looptest van 6 minuten.
• Beperking die de auteurs zelf noemen: alleen mensen met pijn deden mee, en zonder bekende actieve sarcoïdose in andere organen. Door het kleine aantal deelnemers konden ze niet onderzoeken hoe ARA-290 samengaat met andere medicijnen.
• Bron: Dahan e.a., 2013

Waarom het hoornvlies? Met een speciale microscoop (corneale confocale microscopie) kun je de dunne zenuwvezels in het hoornvlies zonder operatie bekijken en tellen. Onderzoekers gebruiken dat als een “venster” op de dunne zenuwvezels in het lichaam. Dit is een zogeheten surrogaat-eindpunt: een meetbaar teken dat mogelijk samenhangt met de ziekte, maar zelf geen klacht is.

Sarcoïdose: fase 2b-studie (2017)

• Opzet: gerandomiseerd, 28 dagen, drie verschillende dosisgroepen vergeleken met placebo. Geregistreerd als NCT02039687.
• Deelnemers: 64 mensen met sarcoïdose, verlies van dunne zenuwvezels en neuropathische pijn.
• Hoofduitkomst: verandering in de oppervlakte van zenuwvezels in het hoornvlies (CNFA) na 28 dagen.
• Uitkomst: in één van de drie dosisgroepen was de toename duidelijk groter dan bij placebo (statistisch significant). In de andere twee groepen was het verschil met placebo niet significant. In de huid zagen de onderzoekers in die ene groep meer zenuwvezels die tekenen van herstel lieten zien. De pijn werd in alle groepen minder, ook in de placebogroep. Het verschil in pijn met placebo was niet statistisch significant.
• Let op: meerdere auteurs werken bij of voor Araim.
• Bron: Culver e.a., 2017

Diabetes type 2 en neuropathie (2015)

• Opzet: fase 2-studie, dubbelblind, met placebo. 28 dagen behandeling, daarna nog een maand volgen zonder behandeling. Geregistreerd in het Nederlands Trial Register (NTR3858).
• Deelnemers: 49 mensen met diabetes type 2 en pijnlijke klachten in handen of voeten. 48 mensen werden geanalyseerd (24 per groep).
• Uitkomst: in de ARA-290-groep verbeterde de HbA1c-waarde en het vetprofiel in het bloed. HbA1c is een maat voor de gemiddelde bloedsuikerwaarde over de afgelopen weken. Neuropathische klachten op de PainDetect-vragenlijst verbeterden in de ARA-290-groep. Bij een deel van de deelnemers met een duidelijk lage zenuwvezeldichtheid in het hoornvlies werd een toename gezien.
• Bijzonderheid: de deelnemers hadden bij de start al een vrij goede bloedsuikerregeling. Niet van alle deelnemers waren alle HbA1c-metingen beschikbaar.
• Bron: Brines e.a., 2015

Er is ook een Zweedse studie bij mensen met prediabetes of diabetes type 2 geregistreerd (NCT01933529). De status daarvan staat in het register als “onbekend”. Wij vonden geen gepubliceerde resultaten.

Diabetisch macula-oedeem (2020)

Diabetisch macula-oedeem is vocht in het midden van het netvlies door diabetes. Dat kan het zicht verminderen.

• Opzet: fase 2, open label (iedereen wist dat ze ARA-290 kregen), geen placebogroep. 12 weken.
• Deelnemers: 9 mensen, van wie 8 de studie afmaakten.
• Uitkomst: gemiddeld geen verbetering in gezichtsscherpte, netvliesdikte, gevoeligheid van het netvlies of traanproductie. Wel was er een kleine verbetering op een vragenlijst over zien in het dagelijks leven. Bij sommige deelnemers werden losse verbeteringen gezien. Er waren geen ernstige bijwerkingen en geen antistoffen tegen het middel.
• Waarom gestopt: volgens het register stopte de studie omdat de voorraad van het studiemiddel verlopen was en er geen vervanging was.
• Bronnen: Lois e.a., 2020; NCT06626971

Hersenen en emoties bij gezonde vrijwilligers (2015)

• Opzet: dubbelblind, gerandomiseerd, met placebo. De effecten werden een week na toediening gemeten.
• Deelnemers: 36 gezonde vrijwilligers.
• Doel: onderzoeken of ARA-290 effecten heeft die lijken op die van een antidepressivum.
• Uitkomst: er waren kleine effecten op hoe mensen emotionele beelden en woorden verwerkten. Maar de richting van die effecten was niet eenduidig. Er was geen effect op stemming. De onderzoekers concluderen dat de resultaten geen duidelijk antidepressief profiel laten zien.
• Bronnen: Cerit e.a., 2015; NCT02070783

Onderzoek bij dieren

Er is ook veel proefdieronderzoek gedaan. Dat geeft ideeën voor verder onderzoek, maar het zegt weinig over wat er bij mensen gebeurt. Hieronder een selectie.

Nieren

Bij ratten met een tijdelijk afgesloten bloedtoevoer naar de nier (ischemie/reperfusie) verbeterde de nierfunctie als ARA-290 vroeg werd gegeven. Ook was er minder ontsteking. Later of herhaald geven had in deze studie geen duidelijk effect op ontsteking of nierschade (van Rijt e.a., 2013). Dit onderzoek kwam uit het UMC Groningen.

Hart en veroudering

Bij oude ratten werd 15 maanden lang ARA-290 of zoutoplossing gegeven. De ARA-290-groep had minder ontstekingstekenen in het hart, een beter behouden pompfunctie van het hart en minder kenmerken van kwetsbaarheid op hoge leeftijd (Winicki e.a., 2023). Eén van de auteurs werkte bij Araim.

Wondgenezing

Bij muizen met een erfelijke vorm van diabetes genazen wonden slechter dan bij gewone muizen. Met cibinetide verbeterden verschillende kenmerken van wondgenezing, zoals nieuwe bloedvaatjes en de sterkte van het litteken (Bitto e.a., 2018).

Brandwonden

Bij muizen met een brandwond bleven de kleine bloedvaatjes rond de wond beter open met ARA-290. Daardoor werd de wond in dit model minder diep (Bohr e.a., 2013).

Hersenletsel

Bij ratten met licht hersenletsel deden de dieren die pHBSP kregen het iets beter op een geheugentaak (een zwemdoolhof). Op motoriek werd geen effect gezien (Robertson e.a., 2013).

Overzichtstabel van de belangrijkste studies bij mensen

Studie	Groep	Opzet	Aantal	Belangrijkste uitkomst
Heij e.a., 2012	Sarcoïdose met SFN-klachten	Dubbelblind, placebo, 4 weken	22	Meer verbetering op SFNSL-vragenlijst dan placebo; pijnscore in beide groepen even veel verbeterd
Dahan e.a., 2013	Sarcoïdose met verlies van dunne vezels	Dubbelblind, placebo, 28 dagen	38	Minder klachten, meer zenuwvezels in hoornvlies, betere looptest
Culver e.a., 2017	Sarcoïdose met pijn en vezelverlies	Fase 2b, placebo, 3 dosisgroepen, 28 dagen	64	Significante toename hoornvliesvezels in één dosisgroep; pijnverschil met placebo niet significant
Brines e.a., 2015	Diabetes type 2 met pijnlijke neuropathie	Fase 2, dubbelblind, placebo, 28 dagen	49 (48 geanalyseerd)	Betere HbA1c en vetwaarden, minder neuropathische klachten op PainDetect
Lois e.a., 2020	Diabetisch macula-oedeem	Fase 2, open label, geen placebo, 12 weken	9	Gemiddeld geen verbetering in zicht of netvliesdikte
Cerit e.a., 2015	Gezonde vrijwilligers	Dubbelblind, placebo, meting na 1 week	36	Geen duidelijk antidepressief profiel

Wat is het verschil met EPO?

	EPO	ARA-290
Soort stof	Groot eiwit (hormoon)	Klein peptide van 11 aminozuren
Aanmaak rode bloedcellen	Ja	Nee, volgens het onderzoek (Brines e.a., 2008)
Receptor	Klassieke EPO-receptor én herstelreceptor	Alleen herstelreceptor (EPOR/CD131), volgens het onderzoek
Status	Goedgekeurd geneesmiddel voor bepaalde aandoeningen	Niet goedgekeurd, alleen onderzocht in studies

Waarom zochten onderzoekers een alternatief voor EPO? Omdat EPO bij herhaald gebruik ernstige bijwerkingen kan geven. In de onderzoeken worden onder andere bloedstolsels (trombose) genoemd (NCT02070783; Brines e.a., 2015). Het idee achter ARA-290 was om dat risico te vermijden door de bloedaanmaak niet te stimuleren. Of dat op lange termijn echt veiliger is, is niet onderzocht in grote studies.

Veiligheid en bijwerkingen in de studies

In de gepubliceerde studies melden de onderzoekers meestal dat er “geen veiligheidsproblemen” werden gezien. Dat klinkt geruststellend, maar kijk goed naar de details.

Sarcoïdose-studie 2013: geen ernstige bijwerkingen tijdens de behandeling en 12 weken daarna. Geen pijn of irritatie op de prikplek. Eén persoon in de ARA-290-groep verloor over enkele maanden 14 kilo. Dat gewichtsverlies was volgens de onderzoekers al vóór de studie begonnen en de oorzaak bleef onbekend (Dahan e.a., 2013).

Diabetes-studie 2015: de bijwerkingen kwamen in beide groepen ongeveer even vaak voor. In de ARA-290-groep waren er vier ernstige bijwerkingen. De onderzoekers vonden er twee “mogelijk gerelateerd” aan het middel. Bij één deelnemer verslechterde een al bestaande lichte nierproblematiek, waarna de behandeling werd gestopt. Een andere deelnemer kreeg een ernstige huidinfectie en overleed aan een hartinfarct. De veiligheidscommissie vond dat laatste niet gerelateerd aan ARA-290. Er werden geen antistoffen tegen ARA-290 gevonden (Brines e.a., 2015).

Fase 2b-studie sarcoïdose: op ClinicalTrials.gov staan de bijwerkingen per groep. Er waren ernstige bijwerkingen bij 2 van de 16 mensen in één ARA-290-groep en bij 1 van de 14 in een andere ARA-290-groep. In de placebogroep waren er geen ernstige bijwerkingen. Genoemd worden onder meer flauwvallen, hoofdpijn, druk op de borst, kortademigheid, een darmontsteking en suïcidale gedachten. Bij veel deelnemers in alle groepen, ook placebo, kwamen lichtere klachten voor, zoals diarree en misselijkheid (NCT02039687). Uit het register valt niet op te maken of deze klachten door het middel kwamen.

Macula-oedeem-studie: geen ernstige bijwerkingen en geen antistoffen tegen cibinetide (Lois e.a., 2020).

Wat we niet weten: er zijn geen gegevens over gebruik langer dan een paar maanden. Er zijn geen grote fase 3-studies gepubliceerd. Daardoor zijn zeldzame of late bijwerkingen niet bekend. Ook is niet bekend wat de effecten zijn bij zwangeren, kinderen of mensen met andere ziekten dan in de studies.

Beperkingen van het onderzoek

Om de resultaten goed te begrijpen, is het handig om deze punten te kennen:

1. Kleine studies. De grootste studie had 64 deelnemers. Bij kleine groepen kan toeval een grote rol spelen.
2. Korte duur. De meeste behandelingen duurden 4 weken. Effecten op lange termijn zijn onbekend.
3. Surrogaat-eindpunten. Veel studies meten zenuwvezels in het hoornvlies. Dat is een meetbaar teken, maar niet hetzelfde als minder klachten in het dagelijks leven.
4. Sterk placebo-effect. In de fase 2b-studie nam de pijn in alle groepen af, ook met placebo (Culver e.a., 2017).
5. Belangenverstrengeling. Veel studies zijn (mede) uitgevoerd door mensen die bij Araim werken of aandelen hebben. Dat staat ook in de publicaties zelf. Het betekent niet dat de resultaten fout zijn, maar onafhankelijke herhaling ontbreekt grotendeels.
6. Geen fase 3. Voor een goedkeuring zijn meestal grote fase 3-studies nodig. Wij vonden geen gepubliceerde fase 3-studie met ARA-290.
7. Dierstudies zijn geen mensen. Resultaten bij muizen en ratten geven richting, maar geen bewijs voor mensen.

Juridische status in Nederland en de EU

• Geen goedgekeurd geneesmiddel. ARA-290 heeft in de EU een weesgeneesmiddel-aanwijzing, maar dat is uitdrukkelijk geen handelsvergunning (EMA). In de VS staat bij de FDA: “Not FDA Approved for Orphan Indication” (FDA OOPD).
• Regels in Nederland. Een geneesmiddel mag in Nederland alleen in de handel worden gebracht met een handelsvergunning (CBG). Volgens de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd mag een geneesmiddel zonder handelsvergunning alleen in uitzonderingssituaties worden geleverd, bijvoorbeeld via een compassionate use-programma (IGJ).
• Research-only. ARA-290 is buiten klinische studies alleen bedoeld voor laboratoriumonderzoek. Het is niet goedgekeurd voor gebruik bij mensen. Heb je vragen over de juridische kant in jouw situatie, vraag dan een jurist of de bevoegde instantie.

Kwaliteit van research-peptides: waar let je op?

Dit deel gaat over onderzoekspeptides in het algemeen. We noemen bewust geen leveranciers. De punten hieronder helpen om te begrijpen welke documenten bij serieus laboratoriumwerk horen.

• COA (Certificate of Analysis). Dit is een analysecertificaat. Het hoort te laten zien welke stof is getest, met welke methode en met welk resultaat.
• HPLC. Dit is een scheidingstechniek. Hiermee meet een lab hoe zuiver een stof is. Het resultaat is vaak een percentage en een grafiek (chromatogram).
• MS (massaspectrometrie). Hiermee meet een lab het gewicht van de moleculen. Zo kun je controleren of het echt de juiste stof is. HPLC zegt iets over zuiverheid, MS over identiteit. Ze vullen elkaar aan.
• Lotnummer (batchnummer). Elk productiepartijtje heeft een eigen nummer. Het COA hoort bij precies dat lotnummer. Een certificaat zonder lotnummer, of van een andere batch, zegt weinig.
• Datum en lab. Kijk of er een testdatum op staat en welk lab de test heeft gedaan.
• ISO/IEC 17025. Dit is een internationale norm voor test- en kalibratielaboratoria. Een lab met deze accreditatie laat zien dat het volgens vaste regels werkt en betrouwbare resultaten kan leveren (ISO). Een onafhankelijk lab is daarbij waardevoller dan alleen een test door de verkoper zelf.

Let op: zelfs een goed COA zegt niets over veiligheid of werking bij mensen. Het gaat alleen over wat er in het buisje zit.

Conclusie

ARA-290 (cibinetide) is een klein peptide van 11 aminozuren. Het is gebaseerd op een stukje van helix B van EPO. Volgens het onderzoek werkt het via de herstelreceptor (EPOR/CD131) en maakt het geen extra rode bloedcellen aan. Het middel is ontwikkeld door Araim Pharmaceuticals, op basis van werk van Brines en Cerami.

Bij mensen is het vooral onderzocht bij dunnevezelneuropathie door sarcoïdose en bij diabetes type 2. Een aantal kleine, korte studies liet gunstige veranderingen zien, vooral in vragenlijsten en in zenuwvezels in het hoornvlies. Tegelijk waren er ook uitkomsten zonder duidelijk verschil met placebo, en een studie bij macula-oedeem liet gemiddeld geen verbetering zien. Grote, langdurige en onafhankelijke studies ontbreken.

ARA-290 is nergens goedgekeurd als geneesmiddel. Wat we nu weten is interessant voor onderzoek, maar niet genoeg om conclusies te trekken over werking of veiligheid bij mensen.

Veelgestelde vragen

Wat is ARA-290?

ARA-290, ook cibinetide genoemd, is een peptide van 11 aminozuren. Het is gebaseerd op een deel van het hormoon EPO (helix B). Het wordt onderzocht, maar is geen goedgekeurd geneesmiddel.

Is ARA-290 hetzelfde als EPO?

Nee. EPO is een groot eiwit dat rode bloedcellen laat aanmaken. ARA-290 is een klein stukje dat in onderzoek geen extra rode bloedcellen liet aanmaken.

Wie heeft ARA-290 ontwikkeld?

De ontwikkeling ligt bij Araim Pharmaceuticals in de VS. De basis komt van onderzoek door Michael Brines en Anthony Cerami. Veel studies bij mensen zijn gedaan met het LUMC in Leiden.

Waarvoor is ARA-290 onderzocht?

Vooral bij dunnevezelneuropathie door sarcoïdose en bij diabetes type 2 met neuropathie. Daarnaast is er een kleine studie bij diabetisch macula-oedeem en een studie bij gezonde vrijwilligers. In dieren is onder meer gekeken naar nieren, hart, wonden en hersenletsel.

Is ARA-290 goedgekeurd in Nederland of de EU?

Nee. Het heeft een weesgeneesmiddel-aanwijzing in de EU en de VS, maar dat is geen goedkeuring. Er is geen handelsvergunning.

Welke bijwerkingen zijn gemeld in studies?

In de meeste studies meldden onderzoekers geen duidelijke veiligheidsproblemen. Wel werden ernstige bijwerkingen geregistreerd bij enkele deelnemers, waarvan het verband met het middel niet altijd duidelijk was. Gegevens over langer gebruik ontbreken.

Hoe betrouwbaar is het onderzoek?

De studies zijn klein en kort, en veel ervan is gedaan door of met de ontwikkelaar. Grote onafhankelijke fase 3-studies zijn niet gepubliceerd. Daarom zijn de resultaten voorlopig.

Wat is een COA bij research-peptides?

Een COA is een analysecertificaat van een lab. Het hoort te laten zien welke stof is getest, met welke methode (zoals HPLC en MS), en voor welk lotnummer. Het zegt niets over veiligheid bij mensen.

Bronnen

1. Brines M, e.a. (2004). Erythropoietin mediates tissue protection through an erythropoietin and common beta-subunit heteroreceptor. PNAS 101(41):14907-12. https://doi.org/10.1073/pnas.0406491101 (PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15456912/)
2. Brines M, e.a. (2008). Nonerythropoietic, tissue-protective peptides derived from the tertiary structure of erythropoietin. PNAS 105(31):10925-30. https://doi.org/10.1073/pnas.0805594105 (PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18676614/)
3. Heij L, e.a. (2012). Safety and efficacy of ARA 290 in sarcoidosis patients with symptoms of small fiber neuropathy: a randomized, double-blind pilot study. Mol Med 18:1430-6. https://doi.org/10.2119/molmed.2012.00332 (PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23168581/)
4. Dahan A, e.a. (2013). ARA 290 improves symptoms in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and increases corneal nerve fiber density. Mol Med 19:334-45. https://doi.org/10.2119/molmed.2013.00122 (volledige tekst: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3883966/)
5. Brines M, e.a. (2015). ARA 290, a nonerythropoietic peptide engineered from erythropoietin, improves metabolic control and neuropathic symptoms in patients with type 2 diabetes. Mol Med 20:658-66. https://doi.org/10.2119/molmed.2014.00215 (volledige tekst: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4365069/)
6. Culver DA, e.a. (2017). Cibinetide improves corneal nerve fiber abundance in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and neuropathic pain. Invest Ophthalmol Vis Sci 58(6):BIO52-BIO60. https://doi.org/10.1167/iovs.16-21291 (PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28475703/)
7. ClinicalTrials.gov. NCT02039687: Study of Efficacy of ARA 290 on Corneal Nerve Fiber Density and Neuropathic Symptoms of Subjects With Sarcoidosis. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02039687
8. Lois N, e.a. (2020). A Phase 2 Clinical Trial on the Use of Cibinetide for the Treatment of Diabetic Macular Edema. J Clin Med 9(7):2225. https://doi.org/10.3390/jcm9072225 (PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32674280/)
9. ClinicalTrials.gov. NCT06626971: The Use of ARA290 for the Treatment of Diabetic Macular Oedema. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06626971
10. Cerit H, e.a. (2015). Testing the antidepressant properties of the peptide ARA290 in a human neuropsychological model of drug action. Eur Neuropsychopharmacol 25(12):2289-99. https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.005 (PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26431906/)
11. ClinicalTrials.gov. NCT02070783: Cognitive and Neural Effects of ARA290. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02070783
12. ClinicalTrials.gov. NCT01933529: ARA290 in T2D. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01933529
13. Dahan A, e.a. (2016). Targeting the innate repair receptor to treat neuropathy. Pain Rep 1(1):e566. https://doi.org/10.1097/PR9.0000000000000566 (PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29392190/)
14. Swartjes M, e.a. (2013). Ketamine does not produce relief of neuropathic pain in mice lacking the β-common receptor (CD131). PLoS One 8(8):e71326. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0071326
15. van Rijt WG, e.a. (2013). Renoprotective capacities of non-erythropoietic EPO derivative, ARA290, following renal ischemia/reperfusion injury. J Transl Med 11:286. https://doi.org/10.1186/1479-5876-11-286
16. Winicki NM, e.a. (2023). A small erythropoietin derived non-hematopoietic peptide reduces cardiac inflammation, attenuates age associated declines in heart function and prolongs healthspan. Front Cardiovasc Med 9:1096887. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.1096887
17. Bitto A, e.a. (2018). Activation of the EPOR-β common receptor complex by cibinetide ameliorates impaired wound healing in mice with genetic diabetes. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 1864(2):632-639. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.12.006
18. Bohr S, e.a. (2013). Alternative erythropoietin-mediated signaling prevents secondary microvascular thrombosis and inflammation within cutaneous burns. PNAS 110(9):3513-8. https://doi.org/10.1073/pnas.1214099110
19. Robertson CS, e.a. (2013). Treatment of mild traumatic brain injury with an erythropoietin-mimetic peptide. J Neurotrauma 30(9):765-74. https://doi.org/10.1089/neu.2012.2431
20. European Medicines Agency. EU/3/13/1191: orphan designation for treatment of sarcoidosis (cibinetide). https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/orphan-designations/eu-3-13-1191
21. U.S. FDA. Search Orphan Drug Designations and Approvals (ARA 290 / cibinetide). https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/detailedIndex.cfm?cfgridkey=349111
22. Araim Pharmaceuticals (2016). Persbericht: Orphan Drug Designation from the US FDA for ARA 290 for the Treatment of Sarcoidosis. https://www.prnewswire.com/news-releases/araim-pharmaceuticals-receives-orphan-drug-designation-from-the-us-fda-for-ara-290-for-the-treatment-of-sarcoidosis-300293773.html
23. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Handelsvergunning: dossier indienen. https://www.cbg-meb.nl/onderwerpen/handelsvergunning-dossier-indienen
24. Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd. Geneesmiddelen zonder handelsvergunning. https://www.igj.nl/zorgsectoren/geneesmiddelen/beschikbaarheid-van-geneesmiddelen/geneesmiddelen-zonder-handelsvergunning
25. ISO. ISO/IEC 17025: Testing and calibration laboratories. https://www.iso.org/ISO-IEC-17025-testing-and-calibration-laboratories.html

---

Laatst bijgewerkt: 29 oktober 2026. Dit artikel is alleen informatief en bedoeld voor onderzoek. Het is geen medisch advies. ARA-290 is niet goedgekeurd voor menselijk gebruik.